基于肠促胰素的高血压控制：未来 50 年的发展

肠促小肠以次（Incretin）是一类在食用碳水化合物物质诱导下，由排泄内排泄巨噬细胞合成排泄的甲状腺以次，可通过加强β巨噬细胞的血清排泄、抑止α巨噬细胞不合适的小肠升糖浆以次排泄、延缓消化道排空及抑止荷尔蒙等多个捷径参与机体高血压浆稳态适度。

在以前的十年里，基于肠促小肠以次的用药性药性物，还包括小肠高高血压浆以次样抑制剂 1（GLP-1）亚基-HT和二抑制剂基抑制剂酶（DPP-4）类似物，缓解了对 2 HG糖浆尿病的连续性管理。已确定的用药性必需还包括长效 GLP-1 亚基-HT、GLP-1 类似物和典范血清以固定比例配对的混杂本品以及粘液植入的可仍然输注 GLP-1 亚基-HT的微HG渗透水泵。

今后，药物或窒息 GLP-1 类似物有显然已是现实。此外，药物促 GLP-1 排泄剂如通过 G 蛋白质偶联亚基、核法尼醇 X 亚基（FXR）以及 G 蛋白质偶联胆汁酸激活亚基（TGR5）已确定仍在科学研究过渡期。

GLP-1 与其它呼吸道甲状腺以次如 YY 抑制剂、小肠高高血压浆以次、消化道泌以次、依赖性促血清（GIP）、肠促小肠酶抑制剂、小肠泌以次，甲状腺活性肠抑制剂（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶激活抑制剂（PACAP）的结合显然降低 GLP-1 降低高血压浆和老年人的现象。基于肠促小肠以次用药性在其它课题的运用于也受到越来越多的关注，如 1 HG糖浆尿病、糖浆生物合成异常、老年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪酸性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪酸性肝炎（NASH）、甚至神经APC病变等各个方面。

因此，在今后几年基于肠促小肠以次的用药性显然非常仅限于 2 HG糖浆尿病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」活动评论系列之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠以次用药性的「前世和今世」

基于肠促小肠以次用药性的转变是降糖浆一新药性物典范科学研究比较成功且有着代表性的比如说。在生物体科学研究之中注意到，药物和静脉注射后血清排泄的降低量有所不同，随后注意到这一现象的理由是肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。科学研究者合成和氢化了这些抑制剂甲状腺以次并通过静脉注射至 2 HG糖浆尿病病征，由此注意到了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 类似物被确定为提高介导 GLP-1 的必需捷径。

从前，有有所不同类HG的 DPP-4 类似物可以采用，尽管其骨架和药性代物理有所差异性，但这些衍生物的药性效学优点和流行病学大体上相似。各种 GLP-1 类似物已采用有所不同的延长的系统（如交换、脂肪酸酸侧链、共价键偶联大分子以及氢化基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 类似物可以包含短效（主要依靠餐后高血压浆）和长效（24 同一时间具备活性、主要依靠空腹高血压浆及缩减餐后高血压浆波动）两种本品。有所不同 GLP-1 类似物和 DPP-4 类似物的优点使得基于肠促血清的用药性比较为人性化。

基于肠促小肠以次用药性的前景：已确定尽显然注意到的

GLP-1 亚基-HT课题最近的转变主要集之中在长效本品（即每周或比较长久注射一次）和比较加畅通的给药性系统对及注射铜板设备。已确定，各种一周一次 GLP-1 亚基-HT之前被引进或处于流行病学试验过渡期。鉴于其用药性小窗窄小，定义为降糖浆缺点和小肠阿司匹林二者之间的连续性，相比原有的衍生物，今后的长效 GLP-1 亚基-HT大幅度提高治果而阿司匹林缩减似乎不太显然。

其它还包括粘液植入的微HG渗透水泵，尽显然连续 6 个月或比较长久释放艾塞那抑制剂。另外，有些国家所有 GLP-1 类似物和典范血清以固定比例混杂的配对剂。这种混杂本品与个别衍生物相比优势在于连续性上能比较好地依靠高血压血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 亚基-HT单药性用药性头痛阿司匹林显露现部将比较低。

与开发长效衍生物/本品的转变趋势相比应当，有利于论述其用药性潜能甚至短效 GLP-1 类似物对于依靠餐后高血压浆也将已是热点。今后衍生物的半衰期较短效本品比较短只能 1 ~2 h，这些衍生物显然作为长效 GLP-1 亚基-HT或类似物对典范血清用药性的可用。短效 GLP-1 类似物的一个缺点是头痛和呕吐的显露现部将比较高。已确定，一周一次的药物 DPP-4 类似物也早就科学研究之中。

基于肠促小肠以次用药性的前景：已确定还仍未注意到的

给药性的一新捷径

静脉注射 GLP-1 尽显然完全使高血压浆恢复正常，且 GLP-1 类似物有着要强的降高血压浆现象，但皮射仍不用使许多病征高血压浆恢复正常。经过DPP-4 类似物用药性，HbA1c

其它给药性方式还包括：窒息本品，但肺之中 GLP-1 的局部增殖现象显然限制这种方式；嘴唇或直肠给药性，以前之前有所论述，但不太显然在流行病学实践之中运用于；GLP-1 直接进入生物体循环系统对（如脊柱或静脉注射）的给药性捷径在今后显然需要有利于论述。

提高介导 GLP-1 排泄是今后许多人论述的意图。已确定针对排泄 L 巨噬细胞 G 蛋白质偶联亚基（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图意味着尽显然依靠高血压浆，但依靠高血压浆必需的衍生物安全性差。其它必需还包括碳水化合物预负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，健美复发介导 GLP-1 分子量降低了左右 5 – 10 倍，这强力支持诱导介导 GLP-1 排泄的理论依据，但是已确定还仍未注意到理想的诱导 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的方式。

可以想象，在今后 50 年，育种显然超显露一个广泛的流行病学运用于水准。通过育种技术，小肠高高血压浆以次原通过育种技术（如利用腺病毒）移到到其它类HG的巨噬细胞显然会避免介导 GLP-1 排泄增多。

GIP 亚基-HT和拮抗剂

由于其尽显然提高餐后诱导血清排泄的生物体抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆药性物。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG糖浆尿病病征之中促血清排泄抑制作用非常明显，甚至有报导 GIP 尽显然降低小肠高高血压浆以次水准。在高高血压浆类似物之中，化学修饰的 GIP 类似物有着一定的降高血压浆现象，但并并未在 2 HG糖浆尿病病征之中顺利完成测试。

同时，在啮齿类类似物之中，GIP 拮抗剂尽显然缓解小肠岛感性阻止老年人转变，但正因如此地，这类磷也尚仍未在糖浆尿病或老年人病征之中顺利完成测试。鉴于 GIP 在加强血清排泄和脂肪酸沉积各个方面存在其余部分相反的现象，我们不用肯定 GIP 亚基-HT或拮抗剂能发挥用药性抑制作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑制剂类甲状腺以次也有降糖浆抑制作用。在类似物之中，激活小肠高高血压浆以次亚基尽显然缓解老年人和血清抵抗。虽然 GIP 和小肠高高血压浆以次在 2 HG糖浆尿病和老年人病征之中的流行病学用药性之中似乎并并未表现显露足够的确凿，但在不久的本来这些甲状腺以次与 GLP-1 联用显然已是一种一新用药性意图。通过产生混杂抑制剂，各种亚基可以亚基激活或阻断。如消化道泌酸适度以次不只能能激活 GLP-1 也能激活小肠高高血压浆以次亚基。混杂抑制剂的合成使药性物对有所不同亚基的亲和性最优化。

三重-HT可抑制作用于 GLP-1、GIP 和小肠高高血压浆以次亚基。意味着来说，联合抑制剂的抑制作用应当该优异，然而，由于个体甲状腺以次抑制作用的简单化以及每种抑制剂阿司匹林的叠加，调整混杂抑制剂骨架使老年人和高血压浆依靠超显露最佳缺点仍有着一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是流行病学前科学研究向流行病学科学研究的过渡，由于存在物种的差异性，在生物体之中需要调整与有所不同亚基亲和性二者之间的连续性以超显露最佳缺点。

来自排泄的其它药性物用药性机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的有着肠促小肠以次抑制作用的甲状腺以次，其它排泄缺少的物质也参与了糖浆和能量稳态适度，从而已是今后的用药性机理。如缺少于 L 巨噬细胞的甲状腺以次抑制剂 YY（PYY）有着要强的抑止荷尔蒙的现象，显然为用药性老年人和 2 HG糖浆尿病提供另外的捷径。相反，由消化道ε巨噬细胞排泄的生长以次，尽显然加强饥饿。

因此，拮抗生长以次的抑制作用显然已是降低老年人的必需意图。其他呼吸道甲状腺以次，如消化道泌以次、小肠泌以次、小肠膨胀以次、甲状腺活性肠抑制剂以及垂体腺苷酸环化酶激活抑制剂在生物体分子量下可以诱导血清排泄。因此，意味着这些甲状腺以次可以用于 2 HG糖浆尿病的用药性。

最近有科学研究表明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量降低和高血压浆缓解有关，显然是通过介导排泄内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用。因此，这些亚基也显然已是通过降低 GLP-1 的排泄超显露用药性目的的潜在机理。最终，越来越多的确凿表明排泄菌群的变动尽显然影响小肠岛感性和生物合成。因此，适度排泄细菌的合组也显然已是今后 2 HG糖浆尿病的用药性意图。

从健美切除用药性成果之中注意到的药性物用药性意图

有大量 2 HG糖浆尿病病征通过麻醉使糖浆尿病消除，因此，有药性剂师提显露麻醉可以作为 2 HG糖浆尿病病征甚至一些病态老年人病征的有利的用药性意图。但考虑到介入用药性围切除期的发病部将不断定性、吸收不良及其它并发症，我们非常认为在今后 50 年健美切除将再次转变已是一种广泛运用于用药性大方式。然而，已确定的健美切除尽显然指导以后的科学研究，即脱氧核糖核酸术后精子的的甲状腺以次变异情形的药性物用药性意图。

到已确定为止，科学研究重点在于肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1。论述健美复发糖浆尿病消除的选择性显然有助于断定其它潜在的保守用药性意图的因以次。这些选择性还包括呼吸道甲状腺以次排泄的变动、小肠吸收和胆汁酸排泄以及排泄菌群的变异。此外，排泄排泄的巨噬炎症，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，显然介导健美复发高血压浆的缓解。采用药性理学方式找到切除避免其它因子的变异显然会有利于帮助缓解高血压浆和老年人。

基于肠促小肠以次用药性的安全问题

关于诱发心动过速（只能 GLP-1 亚基-HT）的仍然安全性，发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、小肠炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项测试之中）的潜在不断定性已有新闻报道。然而，在这各个方面数据集最终仍显示显露较好的不断定性收益比。

基于肠促小肠以次用药性的今后适应当症

已确定，基于肠促小肠以次的用药性主要仅限于 2 HG糖浆尿病，但各种科学研究之前显示显露这些药性物在其它适应当症各个方面有比较为平坦的前景。基于肠促小肠以次用药性今后的一个清楚适应当症为糖浆耐量受损（IGT）或空腹高血压浆受损（IFG）。已有新闻报道对于老年人和糖浆生物合成受损的群体，GLP-1 亚基-HT尽显然传染病糖浆尿病的发生，用药性时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 类似物对糖浆生物合成紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并并未公认为真正的疾病，因而也并未常规的药性物用药性指征，这也是这类群体药性物用药性的主要妨碍。鉴于糖浆尿病和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较毕竟的分类方式在今后需要反思。

受孕糖浆尿病高血压的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 HG糖浆尿病的高危群体以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促小肠以次用药性之中获利。

已确定，老年人的发生和流行之前超显露了流行病的程度。GLP-1 亚基-HT最近在其余部分国家所被批准用于用药性老年人，以后也有比较多这各个方面的运用于。GLP-1 亚基-HT原有的剂量和剂HG能否降低老年人将证明其为老年人的未婚用药性方式。这种用药性的潜在益处（仍然老年人降低、阻止糖浆尿病和糖浆尿病并发症还包括哮喘重大事件）需在大HG流行病学测试之中有利于验证。但疾病早期的群体表现显露的益处显然非常在晚期组织损伤之前转变到不可逆转时显露现。

最近的一些科学研究表明，可以作为 1 HG糖浆尿病病征血清用药性的专门设计用药性缓解病征高血压浆依靠。这种联合用药性在今后 50 年是不是尽显然再次采用还将各不相同在其它各个方面是不是有所提高，如免疫用药性或闭环血清给药性系统对。

基于肠促小肠以次用药性的各种哮喘一集的科学研究已确定早就顺利完成。如果这些科学研究调查结果有哮喘各个方面的获利，即使高血压浆并未明显差异性，基于肠促小肠以次的药性物显然在冠心病用药性之中运用于广泛。然而，到已确定为止已完成的哮喘一集试验仍未显示显露 DPP-4 类似物有明显的脑部保护抑制作用，其余部分理由显然是科学研究设计、病人必需和试验持续时间的或许。仍然用药性或 GLP-1 类似物是不是也表现如此以前还尚不明确。

最终，神经APC病变今后显然已是基于肠促小肠以次用药性的一个适应当症。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他神经APC疾病的类似物之中解剖学和机能受益缓解。最近，也有新闻报道早先病病征的记忆和运动障碍也有所缓解，从而提示基于肠促小肠以次用药性法在这一课题的用药性潜能。

如何有利于提高肠促小肠以次课题今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确定为血清促泌剂已以前 30 年。许多生物体学的引介和用药性方式来自于一些典范科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物化学现象之中许多课题将在今后受益解答。今后 50 年，我们渴望注意到比较多基于 GLP-1 及具体抑制剂优点的用药性方式，随着适应当症的范围缩小而不再局限降糖浆用药性，根据病征的需要必需最佳的用药性方式。以前之前显露现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的注意到显然比较加加强该课题的有利于转变。

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出版人： 杨茜