中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK类似物

中间地带：

银屑病是一种常见的慢特质坏死特质肌肤病，严重影响将近2-4%的世界现有人口。银屑病可分为寻常型号银屑病、脓疱型号银屑病、红血球型号银屑病和关节炎型号银屑病。无论哪种类型号，其两组织学和流行病学特征都与之就其，仅限于血管增生过度、繁殖异常、角化细胞膜分化，以及突造出的免疫细胞膜常为，如T细胞膜、里面特质粒细胞膜和细胞会膜。与其他自身特异特质哮喘和坏死特质哮喘一样，银屑病多样的发病前提暂时了类固醇联合开发的多向特质和多途径特质。事实上，针对自身特异特质和坏死过程的生物体小分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在用药保健全面特质做造出了开创特质。尽管自身特异特质哮喘如类风湿特质关节炎(RA)和近期红斑狼疮(SLE)的用药取得了重大进展，但仍然迫切需要有效的用药。

NF-κB正向激酶(NIK,也专指MAP3K14)是一个重要的精华之里面NF-κB里面游信号传导里面TNF核细胞内都可底物的受体。NIK细胞内的病变导致许多自身特异特质哮喘和坏死特质哮喘的发生。虽然NIK糖类类固醇对近期红斑狼疮和毒素正向的肝细胞坏死和伤害的现在取得很好的证实，但尚属NIK糖类类固醇作为潜在的银屑病用药方法的华盛顿邮报。本论文华盛顿邮报了将NIK糖类作为用药银屑病的载体类固醇的推断出与镇痛检验。

权威特质的NIK类固醇构造

特于构造的类固醇设计

酮类啉里面间体1是由安进公司联合开发的NIK类固醇，通过归纳其晶体构造，推断出混合物区的空间形状允许打开四氢吡咯环而接入取而代之转用特。因此，原作者将里面间体1作为Hit里面间体，依靠四氢吡咯开环、苯甲酸嘌呤亚胺、应运而生亲水羧特等构造设计，取得取而代之骨架分子12k，并继续来进行构造的构建。

SAR数据分析：

原作者首先对亲水羧特来进行了修饰，应运而生苯甲酸、、等羧特，推断出含有苯甲酸的里面间体12f对NIK很强高达的抑止活特质。

在对准苯甲酸羧特后，原作者又先前对硝特醇片段来进行构建，对准噻唑环的硝特醇能保证对NIK的最佳活特质。

在以上二次构效彼此间探讨后，原作者对嘌呤并吡咯双环来进行了替换，声称-NH-一两组在铰链结合方式也下维持最佳的肽键粒子。

原作者在J774腹腔细胞会膜的一氧化氮(NO)生产抑止活特质和对从脑部分离的原代T细胞膜的抗增殖活特质来表征替代特质造出的里面间体。这些数据集声称，里面间体12f是一种高效的抗炎的NIK类固醇，并来进行更进一步的数据分析。

由于化后12f是混旋体，原作者对其来进行了手特质拆分取得里面间体22和23，而里面间体22对NIK的活特质比23倒是11倍左右。

同时，原作者也在268种激酶上表征了里面间体12f的游离，该里面间体游离较弱。

原作者检验了里面间体12f对BEAS-2B细胞膜增生的IL-6和J774细胞会膜就其炎特质特因的表达。里面间体12f能突造出地抑止IL-6的增生，减缓TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

先前，原作者更进一步在体内探讨了里面间体12f对IMQ正向的银屑病的肠胃。相比仿真两组，给药两组减轻了侵袭特质红斑、肿胀、鳞片等皮炎表型号。而且，Elisa检测THFα和IL-17A突造出减缓，并再现血糖依存彼此间。

银屑病病变的特点是上皮和穿孔两组织细胞膜过度增殖和细胞会膜等免疫细胞膜常为。与仿真两组相比，给药两组大鼠的肌肤Ki-67+细胞膜数量突造出减低。免疫荧光位图声称，给药两组减缓了肌肤细胞会膜募得作用。

里面间体12f通过载体NIK表现造出血糖相反特质抑止NF-κB通路。仿真两组里面NIK里面游的p52水平突造出高于给药两组，且存在血糖相反彼此间。原作者还推断出了与NF-κB信号通路就其特因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在的发展里面关键作用。这些声称,12f通过载体NIK来调控NF-κB信号通路的激活，减轻上皮和穿孔细胞膜增殖和细胞会膜常为。

归纳：

在本数据分析里面，通过构造活特质彼此间数据分析，里面间体12f被鉴定为对268种野生型号激酶很强高游离的高效NIK类固醇。里面间体12f分别对细胞会膜(J744)和脑部T细胞膜产生的NO强烈抑止和抗增殖活特质。里面间体12f在PK特质质和对LPS正向的BEAS-2B细胞膜IL-6增生的阻断能力全面特质比不上安进公司联合开发的存留NIK类固醇。这项工作为NIK类固醇的设计和联合开发提供了一个取而代之思路，并首次提造出了将NIK类固醇作为用药银屑病技术手段的有可能。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.