Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

类风湿性领域关键性困难重重亚太区彻底改变为我们显现出了在过去的 2018 年里所取得的关键性困难重重，在这些文章里，该领域的主要专家叙述了他们挑选的本亚太区 3-5 项关键性困难重重，简述了它们的临床严重影响，以及对举例来说和将来研究成果的严重影响。

该亚太区彻底改变在线刊载于风湿领域权威刊器皿 Nature Reviews Rheumatology（严重影响因子 IF：15.661）上，小编将背著您描绘出类风湿性领域基础性困难重重的精彩内容。

1-高血压的卫生保健和化疗

2018 年，高血压猝死的化疗取得了重大困难重重，出现了一种最初由护士主导的降低血液排泄的经营管理法则，并有证据表明别嘌呤醇显然比非布司他具有愈来愈好的心甲状腺相容性。

关键性困难重重：

以护士为主导的护理可以有所改善高血压病变的治果，而且具有成本成本 1

非布司他在高血压和高血压病变里应谨慎使用 2

IL-1β抑制作用剂康纳单抗击可以卫生保健高血压猝死而不改变血液排泄总体 3

高血压的经营管理决定

编号

推荐意见

1

医疗医务人员需提供者医疗方面反馈，作好病变基础教育工作

医疗医务人员使用类风湿性学会血液排泄决定透过达标化疗，进而提供者理论上的高血压经营管理

解决病变对结核病的看法，并向他们提供者有关高血压的性质、理由、关联、灾难性和化疗方案的反馈

2

审计高血压的严重素质和心肌梗死

高血压的严重素质可以通过高血压白玉的存在或放大镜上的侵蚀来审计

对高血压、蔗高血压、慢性肾脏结核病、高血压、糖尿病等共病应透过筛查和适当化疗

3

设定血液排泄浓度的目标

一般病变 6u2009mg/dl

高血压白玉高血压、侵蚀性高血压病变 5 mg/dl

4

开始降排泄化疗

根据存在的心肌梗死选取降低排泄化疗和开端化疗的低剂量

使用别嘌呤醇作为预备队化疗

非布司他化疗同时存在高血压的病变需要谨慎

必要病变对显然在开始降低排泄化疗期间频繁发生的高血压猝死有卫生保健措施，有卫生保健高血压猝死的行动计划

5

风险评估血液排泄和滴定排泄化疗以事与愿违

每月风险评估血液排泄，直到事与愿违

频繁的随访病变显然有助于坚决化疗

必要降排泄化疗确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内人体内是 RA 潜在的靶向化疗捷径

长期以来细胞内人体内一直是脊椎动器皿学的基础性，但在过去的十年里，我们逐渐认识到细胞内脊椎动器皿热量学在调节免疫系统选择性方面的重要性。2018 年的选择性研究成果已经重申细胞内人体内是类风湿性疾病的潜在化疗靶标。

如何通过新陈人体内来转录瘙痒的呢？下面我们来看类风湿性疾病 (RA) 里细胞内人体内调节基质和免疫系统的瘙痒过程，如下图所示。己蔗糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节成纤维细胞内所发滑内层细胞内的侵袭性。通过天冬氨酸激素 GPR91 转化成的天冬氨酸作用于肝细胞内的甲状腺转化成，通过低氧作用于因子 1α(HIF1α) 调节甲状腺内皮生长因子 (VEGF) 转化成。单核细胞内内里灭活人体内酰磷酸化 3β(GSK3β) 引发蔗NADH和氧化磷酸化增加，自由基转化成增加，细胞内动作电位增加，细胞内方面内层的产生。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性困难重重：

成纤维细胞内所发滑内层细胞内时是蔗NADH，表述大量己蔗糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵袭表同型；阻断 HK2 是一种最初化疗策略 1

通过天冬氨酸激素 GPR91 摄取的天冬氨酸作用于肝细胞内的甲状腺转化成表同型，通过低氧作用于因子 1α酪氨酸甲状腺内皮生长因子腺体，引发迁移、侵袭和甲状腺萌发增加 2

在类风湿性性疾病和冠状动脉结核病里，人体内酰磷酸化 3β捷径酪氨酸依赖于细胞质到细胞内转运钙，细胞内内的人体内活动增加 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症选择性里微脊椎动器皿组的抑制作用作用

种结构性性疾病（SLE）是多器官诱发结核病的体现，它是由宿主防御捷径的过度活化和对最基本的生命枢纽的免疫系统识别激起。在 2018 年，十二指肠免疫系统和候选致病的失调扩张成为 SLE 病症选择性里最基础性的关键性困难重重。

关键性困难重重：

在狼疮易感大鼠和种结构性性疾病 (SLE) 病变亚；也里，致病从小肠分散到肝脏，显然驱动诱导方面基因的表述和自身抗击体的导致 1

对核蔗糖体 Ro60 的原始病菌共栖相合器皿透过免疫系统启动，可使易感母体导致生理诱发和结核病方面的诱发 2

与干燥syndrome病变相似，SLE 病变十二指肠肠胃动植器皿受到限制；相比之下，这两组病变的口腔肠胃合组有很大差异 3

下面是显然激起 SLE 病症的致病脊椎动器皿选择性示意图：在健康人；也里，十二指肠屏障完好，由多种品种合组的十二指肠肠胃处于动态平衡静止状态。发生明显的种结构性性疾病 (SLE) 显然与十二指肠肠胃动植器皿受到限制和十二指肠屏障受损有关，从而引发许多各不相同的肠胃方面的免疫系统失调。病菌分散到引流淋巴结和肝脏可引发磺酸烃激素 (AhR) 种系统的激活、I 同型诱导 (IFN) 方面基因的表述增加以及自身抗击体的导致。早期十二指肠定植产生 B 细胞内库，并且有助于微脊椎动器皿；也品种的平衡和对关乎诱发病症机理的人类自身抗击原的病菌直向相合器皿的敏感性。沾染于病菌直系相合器皿可以引发自身抗击体（例如核蔗糖核酶 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑制作用剂来提高效率化疗

Wnt 频率表征捷径是目前用以痛风的还原人体内替代疗法的目标。2018 年的研究成果了解到了愈来愈多关于内源性控制 Wnt 方面频率表征的反馈，包括天然 Wnt 抑制作用选择性和最初还原人体内频率自营，可以用来克服举例来说化疗背著来的关键时刻。

关键性困难重重：

内源性 Wnt 抑制作用剂在骨里的调高，这显然是抗击硬化酶替代疗法的还原人体内抑制作用作用的平台期理由，也显然是抗击 Dickkopf 方面酶 1 替代疗法的受到限制解毒的理由 1-2

Wnt1 频率自营显然是一种最初冠心病激素方面酶 5 (LRP5) 独立的还原人体内捷径 3

以前视为褶氨醇-1-磷酸酯是偶联因子，那时候显然是抗击转化成化疗的靶标 4

针对经典 Wnt 频率表征的替代疗法背著来的关键时刻有很多：针对冠心病激素方面酶 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗击硬化剂化疗的初始低剂量虽然是还原人体内的，但会引发天然 Wnt 抑制作用剂的调高，并在后续相同低剂量的化疗里被放大。随着时间的更长，这种调高抑制作用了化疗的还原人体内抑制作用作用，引发「化疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和褶氨醇-1-磷酸酯频率捷径在内的还原（或半还原）频率捷径。这些捷径到底受到天然 Wnt 抑制作用剂调高的限制尚为不清楚。攻克 Wnt 抑制作用剂调高的其他法则是阻断多种抑制作用剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选取性 JAK 抑制作用剂时期的到来

Janus 磷酸化（JAK）抑制作用剂（jakinibs）通过大量细胞内因子靶向下游频率表征，可理论上化疗诱发性结核病和风湿性结核病。那时候已经合作开发出最初 JAK 抑制作用剂，可以选取性抑制作用母体 JAK 细胞内捷径，以外愈来愈窄细胞内因子谱，但这些抑制作用剂与整体药器皿相比如何？

关键性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选取性抑制作用剂，在银屑病性疾病的化疗里明显，且没有意想不到的相容性难题 1

抗炎药类抗击炎药无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期化疗假定选取性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的理论上性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇